药物发现的“两重关”

漫画/陈存昌

　　《科学美国人》刊文说，为什么药物发现的科学机制这么难?原因有二。

　　原因1：找到“元凶”蛋白质很难。西药工作的原理就是与蛋白质结合并调节其功能。蛋白质是生物系统的劳动力，从生长、修复到应激和防御，每一项重要的生理机能都是蛋白质在执行;从发动一项免疫应激到想出一条创意，随便举一项生理过程，都有一些关键的蛋白质在发挥效用。因此，要保持健康，就必须保持体内成千上万种蛋白质之间的精妙平衡，而一旦打破这个平衡，疾病就会产生。虽然从理论上讲，在疾病中人体内的整个蛋白质网络都会遭受这样或那样的影响，但幸运的是，对药物设计师而言，只要关注几种起到重要作用的关键蛋白质就行了。例如，癌症就是与细胞生长有关的蛋白质产生过多造成的，同时也有可能抑制细胞生长的蛋白质产生得过少。出现这种情况最常见的原因是蛋白质结构的突变。实际上，特定蛋白质的产生过多是大部分疾病都有的一个常见决定因素。解决方案听起来非常简单：找到一种能与这种蛋白质结合并抑制其作用的小分子，用药物发现的行话来说就是找到药物的“靶向分子”。而这就是麻烦开始的地方，要找到某种疾病的靶标蛋白质需要大量艰苦卓绝的生化和遗传试验。药物在临床试验失败的一个主要原因就是被靶向攻击的蛋白质其实对这种疾病并没有那么大的贡献，尤其是对大面积人群而言。

　　原因2：给蛋白质“下药”很难。但就算确定了一种蛋白质是一种疾病的主要影响因素，也不是每种蛋白质都能与某种人工合成的小分子结合并受其调节，因为演化就没有让蛋白质这样过。举个例子，心脏病药物立普妥与一种叫HMG-CoA还原酶的蛋白质结合并抑制其功能，HMG-CoA还原酶是胆固醇合成初期的一种关键蛋白质。胆固醇是生物体内最重要的结构和信号分子之一，而制造胆固醇的基因也好、产品线也罢，都是演化在几亿年以前就组装好了，自然选择没有理由将HMG-CoA还原酶加工成具有容易跟一亿年以后市面上出现的一种热卖药品相结合的性质。但是，我们在化学家和大自然的天才之下，拥有了一种在心脏疾病史上最重要的药物。

　　HMG-CoA还原酶能抑制胆固醇，而胆固醇能被抑制的事实也证明了它的“可药性”。其他的很多蛋白质很难被抑制，也因此被视为“不可药的”，数十年来试图“药”它们的尝试都失败了。人们普遍认为，药物发现越来越难，是因为大部分可药的蛋白质在上世纪八九十年代就被取走了，也即“低悬果子”大都被采摘了。蛋白质不可药的潜在原因有很多，但最重要的一个是：可药的蛋白质都有着很深、很小、结构很好的囊，正好可以容下一个小分子，就像锁容下钥匙。另一方面，不可药的蛋白质表面是大片坑坑洼洼的浅滩，一个小分子要想与之结合，就像攀岩者要在一大块岩壁上寻找落脚点一样困难。但是需要记住一点，将来的制药技术很有可能攻克不可药蛋白质的设计。被证实对疾病有很大贡献且可药的蛋白质被称为“靶标”，也是药物发现产业大举研究且成果颇丰的对象。

　　无论在哪种情况下，药物发现首先要面对的问题就是，纵使一种蛋白质已经被确定对某种疾病有贡献，但它很可能是不可药的。此外，就算成功对那种蛋白质用了药，涉及这种疾病的其他蛋白质很可能会过量产生，从而抵消抑制第一种蛋白质被抑制的效果。癌症用药当中常常发生这样的情况，也因此癌症患者往往会对某种药物产生抗药性。抗生素也常常如此，细菌会分泌出另一种致病蛋白质从而抵消被抑制的那种，有时候细菌还能分泌专门破坏药物分子的蛋白质。现阶段而言，我们还完全没有能力预测这样的后续反应，因此新药物的发现有很大一部分要靠运气。