融媒·见证｜能否找到并量产“关键中间体”，决定着一款新药的成败—— 给创新药造芯片

　　拍摄时间：9月23日

　　拍摄地点：天桥区济南新材料产业园区

　　拍摄内容：济南企业助力创新药研发

　　药盒上印着的化学分子片段示意图，你注意过吗?对外行来讲，那或许只是一个看起来很有科技感的装饰，而内行人了解，这就是一款药品中的有效成分所在。这个看似简单的小分子，是由一个个砌块连接而成，其中某个砌块是这个药物分子能实现治疗效果的活性片段，也就是这款新药的关键中间体。

　　成就一款创新药，离不开关键中间体的发现和生产，这是决定它成败的关键，就如同手机的芯片。合成、生产环节的优化，更关系着创新药成本的降低。

　　在济南，就有一群造“芯片”的人。

中间体研发历经千万次实验。

　　研发创新药有多难?平均成本20.06亿美元

　　“电影《我不是药神》里，为什么抗癌创新药物价格那么高，癌症患者想方设法去买‘假药’?因为创新药的研发成本的确太高了……”

　　郑燕在医药行业摸爬滚打十余年，她为无数病患面临的压力惋惜，却不得不承认药品研发投入的巨大：德勤发布的《2021医药创新回报率评价》显示，2019年创新药研发的平均成本为24.31亿美元，2020年略有下降为23.76亿美元，2021年继续下降至20.06亿美元。

　　“药物研发分为创新药和仿制药两类，创新药的研发具有高风险、高投入的特性，而且研发周期动辄超过10年，导致很少有企业有实力去做。”郑燕告诉记者，随着科技水平和消费者需求的提升，大家总希望用上副作用更小、治疗效果更好的药物。且不断出现的新型病症更需要创新药物，新冠疫情的发生就促成了这方面研究的“大爆发”。所以创新药市场规模仍在不断扩大，中国创新药研发企业、机构占比也在不断增多。

化学试剂在自动化仪器中。

　　说起药品研发，大众并不陌生，其实其中还有很多专业的分支。济南日报记者了解到，新药研发企业会借助外力提速研发效率，将业务外包，与第三方合作进行研发和生产，这就催生了医药中间体的定制业务，一般分为CRO(合同研发外包)和CMO(合同生产外包)，目前简单的生产外包服务已经无法满足新药研发企业的需求，CDMO模式(生产研发外包)应运而生。

　　“在医药领域，中间体是用来生产原料药的，关键中间体是原料药研发及生产的核心技术、核心价值所在，相当于创新药的‘芯片’。”郑燕说，自己任运营副总的济南韶远医药，正是CDMO模式的一个代表。

　　济南企业成绩如何?核心工艺获国际专利

　　戴着防护镜的科研人员手里不停晃动着烧瓶，认真观察正在发生的化学反应，旁边的几台实验设备正在运转，进行着分离、浓缩等步骤，科研人员坐在电脑前及时记录、分析试验中的各项数据……实验室里，研发人员聚精会神，他们每个人手中都有多个研发项目同步推进，不容一丝分神。在这里，诞生了100多个关键中间体，这意味着数十款创新药获得了“生命”。

　　“有了关键中间体，药企再进行一些合成步骤就可以获得原料药，可以说我们的研发成果影响着一个创新药项目的成败。”韶远医药研发副总王海波博士告诉记者，2013年企业成立以来，见证着济南企业在医药生物市场的迅猛成长，也在不断优化的营商环境和科研企业扶持政策下摘得山东省瞪羚企业称号，成绩斐然。

　　一家世界制药巨头正在开展临床II期试验的新降糖药，正是这家企业对此创新药分子的关键中间体进行了工艺改进。

观察化学反应。

　　“这款新药是小分子GLP-1治疗Ⅱ型糖尿病一类新药，具有降糖、减重的功效，并且它是口服型，方便服用，具有良好的生物利用度。因其出色的临床效果，国内外很多著名医药公司都在跟进研究。”王海波解释，这款新药中的一个“四元环活性片段”是此款药物分子的核心，它可以使药物候选分子的活性提高百倍。巨头企业提取该片段的原始工艺用到剧毒品、贵金属等危险化学品，成本高而且无法量产，“经我们研发和优化后，大大降低成本，实现了绿色工艺，能生产百公斤到吨级以上，提升了新药公司研发和推进临床的速度，目前已经申请了国际专利!”

　　药品中的几毫克有效成分，是研发人员从成千上万个分子中经历成千上万次失败才获得的。每一项突破，都将最终造福于患者，“告别‘天价药’，最基础的一环就是降低原料药的获取成本，间接降低创新药上市后的销售价格，让更多人用得起疗效更好的新药。”

　　未来发展方向在哪?闯关创新药研发赛道

　　一瓶瓶高质量中间体产品或高端试剂，装在大大小小的瓶中，贴上每个环节都能溯源的二维码，发往全国各地的创新药研发企业、机构，还有不少经上海中转运往国外。有些瓶中仅有几克产品，却关系着某款创新药的成败。关键中间体的价格也让人惊叹——韶远医药研发的一款1.1类降糖新药关键中间体，每百克售价就达到上万元的价值，最终新药如果实现上市，此中间体量产后的市场将会是百亿规模!

　　“我们将来也要利用自己的技术优势，拓展产业链条，投入创新药的整体研发，造福更多百姓。”郑燕对未来充满期待，企业在年初已经获得了专业机构普润投资的注资，正加紧步伐扩大实验室。

　　梳理济南在创新药方面的成就，不乏亮眼成绩——

　　“十四五”期间，齐鲁制药集团在济南地区计划投资75亿元，重点打造全球前列的生物制药生产基地、国内领先的高端制剂绿色生产基地等重大建设项目;山东珅诺基药业有限公司参与研发并持有的国家1类创新药抗癌新药淫羊藿素软胶囊获批上市;宏济堂实验室与多所高校、科研院所合作，进行配方颗粒标准研究、经典名方研制、名优中成药二次开发等，助力中成药质量提升，推进中成药创新研制，实现经济效益超10亿元……

　　2021年的数据显示，济南目前开展的创新药项目达到80余个，其中7个处于临床阶段，10个项目已完成立项。

　　“我们已经为国外一家药企解决了治疗‘高铁症’药物的关键中间体的量产，是全球唯一的供应商!”郑燕有信心，济南企业能给中国乃至世界的新药研发“造芯”，也将在创新药赛道上闯出一片天地。

　　(济南日报融媒报道组 曹雅欣 张素芬)