济南首个拥有自主知识产权1类创新药获批上市 十年磨一剑背后的故事

药企检验人员检测药物溶出度。

　　6月28日，齐鲁制药小分子化学1类创新药伊鲁阿克片获得国家药品监管局上市批准。这是一款适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗的重磅药物。

　　这是齐鲁制药首个，也是济南首个拥有自主知识产权的1类创新药。2013年6月立项，2023年6月获批，历时整整10年。齐鲁制药集团副总裁、齐鲁制药药物研究院院长张明会，也是这款新药的总负责人，却感觉“好像时间并没有这么漫长”。因为，他们无暇顾及时间流逝，每天都在为创新奔跑。

　　创新药，意味着从0到有，意味着有诸多的“无法预料”，真正能够顺利走到上市者可以说寥寥无几。从立项的第一步，工艺从试管到反应器，药效从动物再到人，任何一个环节的衔接、任何一个数据的研究、任何一个作战人员的付出，都发挥着极其关键的作用。

　　这个过程，如同在无尽的星辰大海中探索，一致的目标、坚定的信念，让他们爆发出无穷的力量。

　　“选题很重要，我们选对了”

　　“有的创新药可能从一开始就失去了生命力。”张明会说，创新药立项很重要，要选准题。“用长远的眼光来审视，因为新药研发上市需要经过漫长的过程，确保当这款药上市之时，依然是一款具有临床价值的急需药。”

　　非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的病理组织学类型，约占肺癌的85%，早期诊断难，患者预后差，往往一经确诊就已经处于晚期。间变性淋巴瘤激酶(ALK)作为晚期NSCLC的重要治疗靶点之一，其靶向药物有良好的治疗效果。克唑替尼是第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)，能够有效改善患者的生存获益。

　　但不足的是，很多患者在克唑替尼治疗912个月后便会出现耐药，且对合并脑转移者的疗效并不尽如人意。如何推迟耐药时间，如何降低不良反应发生率，如何优化治疗策略?在此背景之下，2013年，齐鲁制药积极布局，决定立项开展创新研究。

　　“当时我们三四个人选题立项，至此从化合物筛选、工艺开发及早期药学研究、临床前药理毒理评价、样品稳定性研究，再到临床试验，这是将近300人团队的全力以赴。”张明会说，到真正上市，还需要生产和销售的接力。

一丝不苟的设备运行检查，确保药品生产操作稳定无差错。

　　“遇到了坎儿，还好没放弃”

　　“那段时间用煎熬都无法形容，感觉暗无天日。”2019年，也就是伊鲁阿克研发的第6个年头，在临床试验阶段出现了不可预期的不良事件。

　　对一款创新药来说，遇到不可预期的坎儿是太正常不过的事情了，但放在研发人员身上却是个沉重的打击，因为不分日夜的坚守，一点一滴的探索，他们像对待孩子一样对待创新药。

　　夜以继日，研发团队与临床团队进行反复研究，查找问题原因，对研究数据进行梳理、分析、验证。“药品是特殊的商品，是挽救生命的产品，不容许有一丝的差池，碰到问题要用科学的态度去解决。”张明会说，“还好，两周我们突破了屏障。”

　　所有都要经得住考验。对药效的每个数据进行反复斟酌。既要对ALK野生型有高活性，也要对各种母核的其他同靶点药物耐药突变有高活性;既要能高效率控制脑转移，也要能高效率控制非突变型旁路耐药;既要避免同靶点药物高发严重心脏肝脏毒性、高发眼部和生殖系统毒性、严重影响患者生存质量的高血糖等安全性问题，也要保持高度的理化性质代谢成药性标准。

　　对工艺的每个环节进行反复试验。秉持“质量源于设计”的理念，建立适于产业化的工艺，确保生产出质量始终如一的产品。在临床前和临床研究中，针对药物特点和临床治疗需求，科学合理设计研究方案。

　　“药物研发，每个细节都很关键。”张明会说，药物是饭前还是饭后使用，什么时间服用，多大剂量摄入等，都要进行科学的精准分析。

　　“800多公斤申报材料上京”

　　2013年6月立项，开展创新化合物的设计合成与筛选评价，不到1年时间确定候选化合物，并相继开展研发;

　　2016年4月，申报临床，同年12月获批临床;

　　2017年初，启动Ⅰ期临床研究;

　　2019年第二季度，根据研究结果快速制定科学合理的临床研究策略，同步开展Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。

　　2021年7月，以Ⅱ期临床研究结果向国家药品监督管理局递交新药上市申请;

　　2023年4月完成Ⅲ期临床申报生产并受理，同年6月获得首个适应症的上市批准。

　　站在时间轴上，回望一切都是令人难忘的。“现在还记得当时是390多袋、有800多公斤的申报材料，一辆中巴车运送到北京。”张明会对当时的场景仍历历在目。

　　每张纸背后都是大量实验的积累，每个数据都有大量实验的支撑。“对创新药来说，做到哪一步都是一个新的课题，每一步都是瓶颈，因为没有经验可参考。”张明会说，“齐鲁制药在进一步挖掘伊鲁阿克的优势，继续做大量拓展研究和联合用药研究，为后续伊鲁阿克拓展临床适应症奠定基础。”

　　目前，齐鲁制药为伊鲁阿克在国内外申请发明专利15项，其中已获授权7项，在全球构建起知识产权保护网络。创新研发还成功列入“十三五”重大新药创制国家科技重大专项、山东省重大科技创新工程。

　　“非常不容易，但很值得”

　　研发一款创新药很难，难在技术，难在坚持，也难在资金。从申报立项到最终上市需要投入多少资金?且不说失败率会让大部分投入“打水漂”，即便是一条完全正确的路径，研发进程也如同启动了“碎钞机”。

　　10年时间，齐鲁制药在伊鲁阿克项目投资达数亿元。10年时间，齐鲁制药创新研发投入快速增长至2022年的38.9亿元，研发投入持续占比超过10%，创新驱动的脚步铿锵坚定。

　　一直以来，齐鲁制药紧跟国际创新药物发展趋势，建立中美联动五大研发平台，整合全球优质资源，以临床未满足需求为目标，持续开发“全球新”“全球好”药物。伊鲁阿克的批准，是齐鲁制药创新研发进入收获期的开始。经过十多年的布局，齐鲁制药在肿瘤、感染、肝病、自身免疫疾病、代谢疾病等重大疾病领域构建起完善的创新药物管线，“十四五”期间，将陆续上市多个创新药物，为重大疾病治疗提供更多新的选择。

　　接到批件的那一刻，张明会说，“压在心头10年的石头落地了。”他把接力棒交给了生产、销售团队，1个月之后，这款新药将真正上市，为更多患者带来生的希望。 (本报记者卢虹)